En marzo de 1821, el Brigadier Gabino Gainza llega a Guatemala procedente de Chile y asume temporalmente el mando del país. Ese mismo año México se proclama como imperio independiente, liderado por el General Agustín de Iturbide, implementando el Plan de Iguala de Independencia Septentrional por lo que muchos temían una guerra civil.
Guatemala ganó su independencia de España sin sufrir las guerras que devastaron gran parte de América Latina. El 14 de septiembre de 1821, el Brigadier Gainza convoca precipitadamente a una reunión. La siguiente mañana, el 15 de septiembre de 1821, los representantes del gobierno, municipalidad, Iglesia Católica, Universidad de San Carlos, el Concejo de Comercio, la junta legal y otros grupos fueron invitados a reunirse a las 8:00 horas en el Palacio Nacional (ahora ubicado en el Parque Centenario de la zona 1). Aprobaron la Declaración de Independencia con 23 votos a favor y 7 en contra. Quienes firmaron el Acta de Independencia de Guatemala son llamados “Próceres de la Independencia”. Ellos fueron: Mario de Beltranena, Mario Calderón, José Marías Delgado, Manuel Antonio de Molina, Mariano de Larrave, Antonio de Rivera, J. Antonio Larrave, Isidro del Valle y Castriciones, Mariano de Aycinena, Pedro de Arroyave, Lorenzo de Romaña, Domingo Diéguez, José Cecilio del Valle, Pedro Molina y Brigadier Gabino Gainza. María Dolores Bedoya fue la primera en gritar “independencia!” luego de que se firmó la declaración. Bajo el mando altamente conservador de Carrera, Guatemala se declaró a sí misma formalmente como una república soberana en 1847. El clero católico recuperó mucho de su poder, y la influencia extranjera declinó. Al imponer estabilidad y orden en el país, el régimen trajo un modesto crecimiento económico e inició con la construcción de carreteras, puentes y demás infraestructura. El primer producto de exportación de Guatemala fue la cochinilla, un colorante extraido de insectos, y posteriormente el café, amarrando la economía guatemalteca a la de Gran Bretaña a través de su centro de comercio en Belice.
El poder militar de Carrera también influenció varios eventos en los estados cercanos. Carrera intervino varias veces en la política interna de El Salvador y Honduras, y en 1857 tropas guatemaltecas jugaron un papel importante en la expulsión del aventurero estadounidense William Walker, quien se había hecho con el poder en Nicaragua.